Dentro

Aug 22, 2023

Un sabato mattina recente, il mio macinacaffè mi si è rotto tra le mani. Normalmente, si tratta di un rapido processo di macinazione del coperchio dei fagioli, in cui aspetto che il suono sferzante e grintoso raggiunga il timbro giusto. Questa volta, quando ho tolto il coperchio, l'involucro di plastica della macchina si è rotto.

Ho potuto vedere dall'interno del macinino come funziona. Una manopola sul coperchio colpisce un perno di plastica (normalmente nascosto), che aziona l'interruttore di attivazione del motore, che fa girare le lame. Per farlo funzionare di nuovo, ho dovuto rimontare tutto esattamente come prima. Ho giocherellato con l'allineamento dei pin, quindi ho messo con cautela l'alloggiamento in posizione. Dispositivo ripristinato!

Riporto tutto questo per spiegare perché sono rimasto sbalordito da un articolo scientifico che è arrivato di recente sulla mia scrivania. I ricercatori sul cancro della Stanford Medicine Robbie Majzner, MD, Aidan Tousley e i loro colleghi hanno riprogettato le cellule immunitarie che combattono il cancro chiamate cellule CAR-T spostando un importante widget dall’interno delle cellule all’esterno. È una mossa strana, strana come se avessero preso un pezzo dell'interno del macinacaffè e l'avessero incollato all'esterno del coperchio.

Ma la loro insolita strategia ha avuto successo. Come spiegato in un nuovo studio pubblicato di recente su Nature, l’innovazione interna del team ha prodotto cellule che uccidono il cancro con maggiori probabilità di concentrarsi sui tumori e lasciare in pace i tessuti sani, uno sviluppo tanto necessario nell’immunoterapia del cancro.

"Non ci aspettavamo che funzionasse affatto", ha detto Majzner, assistente professore di pediatria. "Abbiamo ipotizzato che fosse necessario utilizzare qualcosa che si trova sulla superficie cellulare per creare un recettore di superficie."

Le cellule CAR-T, ovvero le cellule T del recettore dell'antigene chimerico, sono cellule immunitarie progettate per combattere il cancro. Per realizzarli, i medici prelevano cellule immunitarie dal corpo di un paziente e le modificano in laboratorio, aggiungendo alla loro superficie un recettore sintetico che riconosce un marcatore specifico sulla parte esterna delle cellule tumorali. Quindi restituiscono le cellule CAR-T al paziente. Le cellule ingegnerizzate viaggiano attraverso il sangue, legano le cellule cancerose e attaccano e distruggono il cancro.

Le cellule CAR-T sono utilizzate in una manciata di trattamenti antitumorali approvati dalla FDA che prendono di mira forme specifiche di tumori del sangue originati da globuli bianchi noti come cellule B. Sebbene efficaci, questi trattamenti hanno un problema: le cellule CAR-T inseguono i marcatori di superficie che si trovano in abbondanza sia sulle cellule B sane che su quelle cancerose. Le terapie eliminano il cancro, ma uccidono anche le cellule B sane del paziente.

"Si può vivere senza cellule B", ha detto Majzner. "Ecco perché ha funzionato."

Ma, poiché non è possibile fornire in modo sicuro cellule che attaccano, ad esempio, il fegato sano o il tessuto polmonare di un paziente, progettare cellule CAR-T per attaccare i tumori solidi negli organi dei pazienti è stato complicato.

"I ricercatori hanno lottato per trovare qualcosa che funzioni bene per i tumori solidi", ha affermato Tousley, un ricercatore di scienze della vita, sottolineando che i marcatori dei tumori solidi sono condivisi con i tessuti sani. "Non hanno un obiettivo distinto che sia davvero facile da perseguire."

Una possibile soluzione è quella di creare cellule CAR-T che attaccano solo quando legano una combinazione specifica di due varietà di marcatori della superficie cellulare, poiché le superfici delle cellule tumorali possono portare diverse combinazioni di molecole sulla loro superficie rispetto alle cellule sane. Fino ad ora, gli scienziati sono stati limitati dal fatto di aver scarsamente variato gli strumenti molecolari utilizzati per assemblare le cellule CAR-T, limitando le loro opzioni per creare cellule che si accendono in risposta a combinazioni di segnali. Per aggirare questo problema, Majzner e Tousley hanno iniziato ad armeggiare con il funzionamento interno delle cellule CAR-T.

Le cellule hanno molte parti mobili, comprese molte proteine ​​che trasmettono segnali dalla superficie della cellula al suo interno. Queste proteine ​​funzionano come una catena di tessere del domino che cadono. Un recettore sulla superficie della cellula rileva l'inizio del messaggio, quindi lo trasmette inducendo piccoli cambiamenti molecolari all'interno della cellula. Questi cambiamenti si propagano attraverso una lunga sequenza di proteine ​​distinte, ciascuna delle quali provoca una modificazione molecolare al membro successivo della sequenza.